Het Oratorium van de Rozenkrans van San Domenico is te vinden achter de gelijknamige kerk. De bouw ervan begon in 1574 voor een lekenbroederschap, de Compagnia della Madonna del Rosario di San Domenico. De schilderijen aan de zijmuren hebben betrekking op de geheimen van de rozenkrans. Aan de linker muur vinden we de blijde en glorievolle geheimen, aan de rechter muur de droevige. Pietro Novelli (1603-1647) uit Monreale schilderde bijvoorbeeld twee van de blijde en glorievolle geheimen, namelijk Christus tussen de Schriftgeleerden en Pinksteren. Novelli was daarnaast verantwoordelijk voor het plafondfresco, dat de Kroning van de Maagd voorstelt. Luca Giordano (1634-1705), een grote schilder uit Napels, was verantwoordelijk voor het schilderij van de Tenhemelopneming aan de binnengevel van het oratorium.
Het beroemdste werk in het oratorium is het altaarstuk van de Madonna del Rosario. Het werd omstreeks 1627 voltooid door de Vlaamse schilder Antoon Van Dyck (1599-1641), die in 1624 in Palermo was geweest ten tijde van de pestepidemie van dat jaar. Op het doek zijn naast de Madonna met het Kind ook de Dominicaanse heiligen Sint Dominicus (1170-1221), Sint Vincent Ferrer (1350-1419) en Sint Catharina van Siena (1347-1380) afgebeeld. De vijf (andere) vrouwelijke heiligen zijn geïdentificeerd als Olivia (of Oliva), Nympha (of Ninfa), Agatha, Christina en Rosalia. Alle vijf hebben ze een bijzondere band met Palermo. De eerste vier werden in 1606 gekozen tot schutspatronen van de stad. Helaas konden ze de genoemde pestepidemie van 1624 niet bezweren. De epidemie zou uiteindelijk zijn beëindigd door Sint Rosalia, een jonge vrouw die in de twaalfde eeuw als kluizenaar op de Monte Pellegrino was gaan wonen. Sindsdien geldt zij eveneens als beschermheilige van Palermo. Sommigen schrijven zelfs het beëindigen van de recente coronapandemie aan haar toe.
In het tweede decennium van de achttiende eeuw werd het oratorium verder verfraaid met stucwerk van de grote Siciliaanse kunstenaar Giacomo Serpotta (1656-1732). Serpotta’s decoraties zijn in twee categorieën in te delen. De kunstenaar maakte in de eerste plaats de beelden van de vrouwenfiguren in de nissen en op de sokkels. Deze beelden stellen verschillende deugden voor, aangevuld met de Goddelijke Voorzienigheid en de Goddelijke Genade die het altaarstuk van Van Dyck flankeren. Daarnaast maakte Serpotta boven de schilderijen op de muren een aantal voorstellingen in tondi. Enkele voorstellingen zijn gebaseerd op het Bijbelboek Openbaring en gaan vergezeld van citaten uit dit boek in het Latijn. Er zijn echter ook voorstellingen bij uit het Oude Testament, zoals de tondo met de Jacobsladder. En onder de indrukwekkende voorstelling van de Verdrijving van de Duivel vinden we een tekst uit een preek van Sint Bernardus van Clairvaux. Als altijd is Serpotta’s werk prachtig, maar het is minder indrukwekkend en overheersend dan zijn werk in andere oratoria in Palermo, bijvoorbeeld die van San Lorenzo of Santa Cita.